自從電子脈沖治療技術躋身改變世界“游戲規(guī)則”的11大領域，脈沖電場消融器械的熱度逐漸攀升。
根據(jù)美國風投數(shù)據(jù)公司CB Insights在2020年2月評選出的2020年將改變世界“游戲規(guī)則”的36家科技創(chuàng)業(yè)公司，躋身改變世界“游戲規(guī)則”的11大技術 涉及以下領域：光芯片、量子加密、AI透明技術、CRISPR 2.0、基于AI的蛋白質預測、電子脈沖治療、微生物醫(yī)療、DNA數(shù)據(jù)集市、二氧化碳捕捉、下一代核技術、可持續(xù)物流。
從各大跨國械企動作來看，波士頓科學于2021年6月收購脈沖電場消融企業(yè)Farapulse；強生及美敦力的脈沖電場消融系統(tǒng)也于2020年進入NMPA創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查程序，即將進入中國市場。
同時，國內創(chuàng)新企業(yè)也動作頻頻。2021年9月至12月，睿刀醫(yī)療、玄宇醫(yī)療、睿笛生物、艾科脈、洲瓴醫(yī)療等企業(yè)陸續(xù)完成新一輪融資；德諾電生理宣布完成亞洲首例脈沖消融治療陣發(fā)性房顫及持續(xù)性房顫手術；2021年7月，鷹泰利安康的創(chuàng)新產品陡脈沖治療儀獲批上市，用于肝臟惡性實體腫瘤的消融治療；錦江電子自主研發(fā)的脈沖電場消融系統(tǒng)也于2021年11月完成注冊臨床試驗的全部患者入組……
跨國械企與國內創(chuàng)新企業(yè)動作不斷的背后是脈沖電場消融領域的高成長性及廣闊市場前景。
在這個新興的市場中，國內有哪些企業(yè)有完備的技術平臺、管線儲備？誰有實力與進口企業(yè)一起分食高速增長的脈沖電場消融市場？動脈網(wǎng)對這一領域進行了梳理。
什么是脈沖電場消融技術？
脈沖電場消融技術被應用于臨床是基于脈沖電場的電穿孔效應。資料顯示，電穿孔分為可逆電穿孔和不可逆電穿孔?？赡骐姶┛资侵冈谝欢妶鰪姸认?，細胞膜出現(xiàn)暫時性的疏水性或親水性細小孔道，而電場消失后，細胞重新恢復自然狀態(tài)。 不可逆電穿孔則是指更強的電場引起細胞膜永久通透，并致使細胞死亡。
基于可逆電穿孔理論，臨床醫(yī)生利用高場強電脈沖使不易進入脂質雙分子層膜的藥物通過細胞膜的細小孔道易于進入細胞內，從而提高療效。此種方式不僅降低藥物使用劑量，還因為服用藥物劑量減少而降低一定毒副作用。這一療法被稱為電化學療法，目前主要應用于癌癥等疾病?？赡骐姶┛椎牧硪会t(yī)學應用是利用電穿孔把基因導入到細胞或組織，從而進行基因治療及DNA疫苗接種。
基于不可逆電穿孔理論，脈沖電場技術被用于治療腫瘤及心律失常等疾病。其中，脈沖電場技術擁有組織選擇性，即不同組織在對應特定脈沖電場強度下才會發(fā)生不可逆電穿孔，而對應特定脈沖電場強度下其他組織不會受到影響。
舉例來說，在針對腫瘤細胞的特定電場強度和脈沖寬度決定的窗口劑量時，腫瘤細胞會發(fā)生不可逆電穿孔并逐漸凋亡，而血管、神經卻不受絲毫影響；在針對心肌細胞的特定電場參數(shù)下，心肌細胞會發(fā)生不可逆電穿孔，而內皮細胞、神經細胞、平滑肌等不受影響?；诖说忍匦?，脈沖電場技術在治療腫瘤及心律失常等疾病方面具有顯著優(yōu)勢，尤其是針對特點部位的病灶消融，如被血管、神經包圍的腫瘤等。
陡脈沖電場技術
20世紀60年代，脈沖電場技術被應用于食品加工領域，利用其不可逆電穿孔效應對細胞的破壞殺傷效果進行液體及食物的殺菌。隨著醫(yī)學領域對脈沖電場技術的研究，臨床在21世紀開始利用其對目標區(qū)域細胞的殺傷效果治療腫瘤。
具體而言，脈沖電場技術治療腫瘤是通過適當?shù)碾姎庠碗娐吩O計以產生脈寬很短、電壓很高、脈沖上升速度很快的陡脈沖輸出，并通過特定的導體附件將高壓脈沖能量施加在靶病變部位，最終實現(xiàn)殺滅目標區(qū)域細胞組織。
在腫瘤消融領域，脈沖電場技術已經被開發(fā)出陡脈沖腫瘤消融醫(yī)療器械，是近些年興起的新技術。此前，腫瘤消融主要包括射頻消融、微波消融、激光消融、高強度聚焦超聲消融、冷凍消融等多種方式。而這些消融方式均是通過物理的方法，對腫瘤實施極端冷或熱的溫度來破壞腫瘤，如氬氦刀冷凍消融，射頻、微波、激光等熱消融。
以如今應用最為廣泛的射頻消融為例，其原理是將消融電極刺入腫瘤部位，并導入射頻脈沖能量，使腫瘤組織產生局部高溫，進而使腫瘤組織凝固壞死。
不過，利用高溫或冷凍殺死腫瘤細胞，痛點之一是無選擇性的破壞組織，即在消融區(qū)內，除腫瘤外，正常的組織器官如血管、神經、膽管、胰管等均會受到破壞。而此痛點也是導致消融術后并發(fā)癥的主要原因。同時，基于此類消融方式對周邊組織的無差別損傷性，其不能用于某些特定部位的消融治療，如血管、神經包圍的腫瘤，重要臟器附近的腫瘤。
與上述消融方式不同， 陡脈沖電場技術利用的并非溫度效應，而是電能的生物效應?；诿}沖電場消融技術的不可逆電穿孔效應，避免了因溫度傳遞而導致的周邊組織器官意外損傷，能夠有效減少某些特點并發(fā)癥和不良事件。
另外，基于組織選擇性，其可針對其他消融方式無法治療的“消融禁區(qū)”進行治療，并且不影響周圍正常組織，如靠近肝門區(qū)、膽囊膽管、胰腺、輸尿管的腫瘤。除此之外，還具備其他優(yōu)勢，如治療徹底、治療區(qū)域可恢復正常功能、實時監(jiān)控等。
在治療效果方面，靠近血管的腫瘤、形狀不規(guī)則腫瘤、大腫瘤等不同特點的腫瘤均能被電場徹底消融，且消融區(qū)域邊界清晰，劃界厚度僅1-2細胞單元，治療區(qū)域和非治療區(qū)涇渭分明。也是基于此優(yōu)勢， 陡脈沖腫瘤消融醫(yī)療器械的治療效果及結果均可通過超聲、CT、MR等影像技術實時監(jiān)控。
治療區(qū)域能夠恢復正常功能則是因為：不可逆電穿孔引起細胞凋亡，而不是細胞死亡。凋亡的優(yōu)點是能夠利用免疫促進細胞死亡。同時，人體將細胞凋亡識別為正常的細胞死亡過程，因此會通過細胞吞噬作用清除凋亡的細胞，促進正常組織的再生與修復，最終實現(xiàn)消融區(qū)域功能恢復正常。
脈沖電場消融系統(tǒng)（PFA）
2018年，美國心臟電生理專家將脈沖電場消融技術應用于人體房顫消融，并取得成功。這一應用是脈沖電場消融技術首次用于人體心律失常治療，不僅為房顫等心律失常疾病提供了一種新的消融治療方式，還拓寬了脈沖電場技術的應用范圍。
在電生理領域，脈沖電場技術被稱為脈沖電場消融（PFA）。
關于心律失常的治療，以房顫（心房顫動）為例，治療方式包括藥物治療、消融治療及外科迷宮手術。其中，藥物治療不能根治房顫，外科迷宮手術創(chuàng)傷較大，目前主要用于合并其他心臟疾病的房顫患者。因此，消融治療成為房顫的主流治療方式。
此前，治療房顫的消融方式主要為射頻消融，其原理是通過調節(jié)電流產生高溫破壞心肌組織；還有一種新興消融方式為冷凍消融，其原理是通過冷凍損傷心肌組織。
不過，此類消融方式與治療腫瘤的射頻消融、冷凍消融一樣，會損傷周圍正常組織。而PFA可通過脈沖電場的不可逆電穿孔效應，有選擇性地殺傷心肌組織，確保其他正常組織的安全，從而提高治療效果，降低術后并發(fā)癥。
事實上，腫瘤消融及房顫消融是脈沖電場技術在兩個不同消融場景的應用，二者的本質相同，都是利用脈沖電場的不可逆電穿孔效應使目標區(qū)域內的細胞凋亡。
而二者的區(qū)別在于目標組織的電阻不同和傳遞能量的電極不同。在電極方面，腫瘤采用針式電極，通過經皮穿刺的方式作用于腫瘤區(qū)域，且電極布置采用平行結構；PFA則是采用導管電極形式，通過血管介入方式作用于心臟的目標區(qū)域。
市場空間超百億，國產企業(yè)積極布局
目前，脈沖電場消融領域主要包括腫瘤消融市場及心臟電生理市場。
根據(jù)弗若斯特沙利文的資料，中國的癌癥新發(fā)病例數(shù)由2016年的410萬例增至2020年的460萬例，且估計到2030年將達到580百萬例。國家癌癥中心發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，肺癌位居我國惡性腫瘤發(fā)病首位，其后是胃癌、結直腸癌、肝癌、乳腺癌、食管癌、甲狀腺癌、子宮頸癌、腦癌、胰腺癌。此10類惡性腫瘤發(fā)病約占全部惡性腫瘤發(fā)病的76.7%。
隨著癌癥患者人群的增長，腫瘤消融行業(yè)市場也同步擴容。公開資料顯示，我國腫瘤消融行業(yè)市場規(guī)模已由2014年的24.6億元增長至2018年的36.3億元，年復合增長率10.3%，預計2023年將達到61.5億元。
另一方面，現(xiàn)階段的腫瘤消融方式如射頻消融、微波消融等，對于消融部位會有損傷，且難以消融肝癌、甲狀腺癌、胰腺癌等靠近重要臟器或血管、神經的腫瘤。因此，脈沖電場技術有望憑借其微小損傷及可消融“腫瘤傳統(tǒng)消融禁區(qū)”等優(yōu)勢，成為未來腫瘤消融的主流方式。
在心臟電生理市場，衛(wèi)健委心律失常介入質控中心的數(shù)據(jù)顯示：中國心律失常患者使用消融治療的手術量從2014年的10.1萬例增長到2018年的15.2萬例，復合年增長率為10.7%。預計到2023年，手術量將達到33.6萬例，復合年增長率為17.3%。
隨著手術量的增長，我國心臟電生理行業(yè)市場規(guī)模也已從2014年的11.3億元增長至2018年的33.3億元，復合年增長率達到30.9%，并預計到2023年，市場規(guī)模將達到123.2億元。
同時，應用脈沖電場技術的PFA也有望依托其消融時間短、治療效果好、后遺癥小等優(yōu)勢成為心臟消融的主流產品。
總的來看，基于脈沖電場的消融技術均有較大可能成為各細分領域的主流應用產品，而其中國市場規(guī)模合計將達200億元。
也因此，波科、強生、美敦力等跨國械企均已開始布局相關產品管線。同時，國內創(chuàng)新企業(yè)玄宇醫(yī)療、洲瓴醫(yī)療等也于近兩年快速入場。
例如，玄宇醫(yī)療成立于2020年5月，專注于心臟電生理和外周介入兩大市場，目前已完成脈沖電場消融（PFA）產品的臨床前驗證工作，即將開展多中心注冊臨床試驗。
艾科脈成立于2020年11月，致力于心臟電生理領域，目前已開發(fā)出主機及消融導管，并將布局三維標測導航系統(tǒng)及新型配套工具。洲瓴醫(yī)療成立于2021年，致力于創(chuàng)新電生理設備研發(fā)，目前已完成心臟脈沖電場消融（PFA）設備的產品定型，即將進入臨床試驗。
除了近兩年新成立的企業(yè)，睿笛生物、錦江電子、德諾電生理、惠泰醫(yī)療、捍宇醫(yī)療等企業(yè)也已在脈沖電場消融技術領域有所布局。例如，成立于2014年的睿笛生物目前主要關注腫瘤及心血管領域，其納秒脈沖腫瘤消融系統(tǒng)已啟動臨床試驗，心臟房顫脈沖電場消融系統(tǒng)則即將開啟臨床試驗。成立于1991年的錦江電子于2021年11月完成其脈沖電場消融系統(tǒng)的注冊臨床試驗全部患者入組；成立于2016年的德諾電生理（原諾茂醫(yī)療）于2020年12月宣布成功完成亞洲首例脈沖消融手術治療陣發(fā)性房顫，又于2021年7月成功完成了亞洲首例持續(xù)性房顫的脈沖消融手術。
資本高度關注，企業(yè)方下一步如何走？
近期，脈沖電場消融技術相關企業(yè)紛紛獲得資本青睞，如玄宇醫(yī)療、艾科脈、洲瓴醫(yī)療先后獲得Pre-A輪數(shù)千萬元融資，睿刀醫(yī)療于2021年9月完成億元A輪融資，睿笛生物于2021年10月完成數(shù)億元B輪融資。此前，德諾電生理曾于2018年獲同創(chuàng)偉業(yè)、唐融投資等機構的投資。
從企業(yè)看，我國脈沖電場消融行業(yè)處于市場早期，但已有多個企業(yè)爭相布局。例如，德諾電生理、玄宇醫(yī)療、惠泰醫(yī)療、艾科脈、洲瓴、錦江電子、捍宇醫(yī)療等企業(yè)均在近幾年才出現(xiàn)的PFA技術上有所押注，而睿刀醫(yī)療、鷹泰利安康、賽諾微醫(yī)療等企業(yè)則將脈沖電場技術用于腫瘤消融，且已有相關產品上市。其中，睿笛生物已同步布局腫瘤、電生理、腔內消融等多個產品線，艾科脈、洲瓴醫(yī)療透露未來也將研發(fā)腫瘤及電生理領域脈沖電場消融設備。
由此可見，脈沖電場消融技術未來將廣泛應用于腫瘤及心律失常等疾病的消融治療。而領域內企業(yè)也有較大可能同時布局多產品管線，擴充產品適應癥。
事實上，脈沖電場技術還可應用于多個領域，如電脈沖基因導入、加速植物生長、控制藥物釋放、生物分子的電化學干預、刺激骨骼皮膚組織生長等。隨著各企業(yè)產品陸續(xù)上市，為減少競爭壓力，開拓新市場，各企業(yè)有較大可能將脈沖電場技術應用于其他諸多領域。
公開資料顯示，脈沖電場技術發(fā)展至今，已有三代技術，即一代 毫秒脈沖，利用可逆電穿孔效應用于基因轉染、電穿孔給藥、電化學療法等；二代 微秒脈沖，利用不可逆電穿孔效應用于腫瘤、房顫等心律失常疾病的消融治療；三代 納秒脈沖，利用超電穿孔效應，用于腫瘤、心血管、呼吸介入、內鏡介入等腔內治療。
從應用端看，脈沖電場消融技術將從二維技術向三維技術發(fā)展，利用三維電生理標測系統(tǒng)更便捷地完成消融治療。
例如，德諾電生理與美國公司APN Health達成合作，將APN Health的三維電生理標測系統(tǒng)引進中國，配合脈沖消融產品為房顫和其他復雜性心律失常患者提供更好的治療。
再如，錦江電子研發(fā)的脈沖電場消融系統(tǒng)是一款基于磁定位導航并集三維建模、標測、消融于一體的心臟脈沖電場消融系統(tǒng)；睿笛生物的脈沖消融系統(tǒng)結合術前規(guī)劃導航和機器臂技術，對病灶的電反饋進行實時原位監(jiān)測，實現(xiàn)精準量化控制。
綜合來看，脈沖電場消融技術未來將向多種適應癥、三維技術消融等方向發(fā)展。脈沖電場的組織選擇性、非熱能消融、能量釋放快速、損傷效果好且不需要完全貼靠等優(yōu)點使其成為下一代消融能量的有力候選者。
但同時，脈沖電場作為一種新能量，仍存在許多未知。相信更多臨床試驗的開展將有助于我們理解脈沖電場消融的原理、參數(shù)設置、消融應用范圍及長期安全性要素，為更好的使用這一種新能量提供充足的循證醫(yī)學依據(jù)。
